La serie è ambientata a New Townsville (Tokyo City nella versione originale giapponese). Per fermare un disastro ecologico, il figlio del Professor Utonium, Ken Kitzawa Utonium, usa la Chemical Z, una nuova forma della sostanza originale del Professore, la Chemical X, per distruggere un gigantesco ghiacciaio. Tuttavia, l'impatto della Chemical Z fa apparire diversi raggi di luce bianchi e neri nei cieli sopra New Townsville. Tre ragazze comuni, Momoko, Miyako e Kaoru, vengono avvolte da luci bianche e diventano, rispettivamente, Hyper Blossom, Rolling Bubbles e Powered Buttercup. Tuttavia, i numerosi raggi di luce neri fanno sì che altri si schierino dalla parte del male, quindi le Powerpuff Girls Z devono usare i loro superpoteri per proteggere New Townsville da malvagi come Mojo Jojo, Him, Fuzzy Lumpkins e altri ancora.